Не как низко, а как долго снижать холестерин ЛПНП

Таково предложение, которое выдвинул Майкл С. Браун, занимающий должность профессора молекулярной генетики им. Пола Дж. Томаса и директора Центра молекулярной генетики им. Джонсона Юго-Западного университета Техаса в Далласе (США) во время своего выступления «Как гены контролируют холестерин».

Оно позволило не только вспомнить основной сюжет, связанный с рецепторами ЛПНП, ученый представил обзор роли стеринового регуляторного элемента связывания протеинов (sterol regulatory element-binding protein, SREBP) в регуляции клеточного гомеостаза холестерина, в том числе белка, активирующего расщепление SREBP (SREBP cleavage-activating protein, SCAP). Это регуляторный белок, нужный для протеолитического расщепления SREBP.
Как отметил профессор Браун, SCAP обладает восемью трансмембранными спиралями и двумя большими люминальными петлями. Центральным в гомеостазе холестерина является связывание «Петля-1 — Петля-7», что позволяет SCAP связывать белки COPII для переноса в окаймленных пузырьках; напротив, при повышении уровня холестерина в эндоплазматическом ретикулюме он связывается с Петлей-1, что приводит к диссоциации с Петлей-7, и таким образом, связывание COPII предотвращается.
SCAP играет роль медиатора повышения уровня холестерина ЛПНП при соблюдении богатой жирами диете, а также имеет значение при снижении содержания холестерина ЛПНП с помощью статинов [1]. Это последнее открытие представляет собой кульминацию в понимании гомеостаза холестерина, проект был начат более 40 лет назад.
По второй половине своего выступления профессор Браун обратился к проблеме, лежавшей в основе недавних клинических исследований: насколько следует понижать уровень холестерина ЛПНП. Профессор задал вопрос, не лучше ли было бы сосредоточиться на следующем положении: как долго следует снижать холестерин ЛПНП. В поддержку такого подхода он процитировал ключевую публикацию Далласской группы (Dallas group) [2], в которой показано, что у носителей такого варианта PCSK9, который связан с пониженным содержанием холестерина ЛПНП в плазме, наблюдалось существенное снижение частоты инфаркта миокарда в возрасте 60 лет.
У представителей белой расы носительство варианта PCSK9, который обусловливает снижение уровня холестерина ЛПНП на 15%, приводит к уменьшению частоты ишемической болезни сердца (ИБС) на 47%; однако у афро-американцев PCSK9 приводил к снижению концентрации ЛПНП на 28%, а частоты ИБС — на 88%. Более того, при достижении сопоставимого снижения уровня холестерина ЛПНП при помощи статина уменьшение риска ИБС в связи с носительством упомянутого варианта было выше в 3 раза. Таким образом, воздействие пониженного содержания холестерина ЛПНП в плазме в течение всей жизни сопряжено с существенным снижением частоты коронарных событий, даже в популяциях со значительным преобладанием факторов, сопряженных с кардиоваскулярным риском, не связанных с липидами.
Ясно, что это вполне соответствует недавнему консенсусу по ведению случаев семейной гиперхолестеринемии (familial hypercholesterolaemia, FH). При ранней диагностике FH, желательно в детстве, и раннем начале терапии статинами возможно изменение естественного течения заболевания, как подчеркнуто в недавней публикации согласительного совещания EAS [3]. Разумеется, у нормальных людей воздействие будет менее впечатляющим, принимая во внимание то, что в их случае на риск влияют и другие проявления генетической вариабельности, а также другие факторы риска. Возможно, в будущем усилия исследователей следует направить на выявление того порога, когда необходимо раннее вмешательство, с пониманием того, что он не у всех людей одинаков. В заключение профессор Браун сказал: «При раннем вмешательстве нам может не потребоваться снижать уровень холестерина ЛПНП так радикально, как при нынешних стратегиях терапии. Проблема будет в том, чтобы находить пороговое значение и оптимальное время для вмешательства у отдельных людей».

Zhang Y., Lee K. M., Kinch L. N., Clark L., Grishin N. V., Rosenbaum D. M. et al. Direct demonstration that Loop1 of Scap binds to Loop7, a crucial event in cholesterol homeostasis. J. Biol. Chem. 2016; 291(24): 12888–12896. DOI: 10.1074/jbc.M116.729798.
2. Cohen J. C., Boerwinkle E., Mosley T. H. Jr., Hobbs H. H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2006; 354(12): 1264–1272.
3. Wiegman A., Gidding S. S., Watts G. F., Chapman M. J., Ginsberg H. N., Cuchel M. et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur. Heart J. 2015; 36(36): 2425–2437. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv157.

Предыдущая статья


Человечество постепенно теряет холестерин

Кардиологи выяснили, когда появилась тенденция снижения уровня общего холестерина у людей.

...

Читать

Следующая статья


Высокий уровень холестерина опасен для суставов

Австралийские ученые выяснили, что высокий уровень холестерина может представлять опасность не тольк...

Читать

Наверх