Таково предложение, которое выдвинул Майкл С. Браун, занимающий должность профессора молекулярной генетики им. Пола Дж. Томаса и директора Центра молекулярной генетики им. Джонсона Юго-Западного университета Техаса в Далласе (США) во время своего выступления «Как гены контролируют холестерин».
Оно позволило не только вспомнить основной сюжет, связанный с рецепторами ЛПНП, ученый представил обзор роли стеринового регуляторного элемента связывания протеинов (sterol regulatory element-binding protein, SREBP) в регуляции клеточного гомеостаза холестерина, в том числе белка, активирующего расщепление SREBP (SREBP cleavage-activating protein, SCAP). Это регуляторный белок, нужный для протеолитического расщепления SREBP.
Как отметил профессор Браун, SCAP обладает восемью трансмембранными спиралями и двумя большими люминальными петлями. Центральным в гомеостазе холестерина является связывание «Петля-1 — Петля-7», что позволяет SCAP связывать белки COPII для переноса в окаймленных пузырьках; напротив, при повышении уровня холестерина в эндоплазматическом ретикулюме он связывается с Петлей-1, что приводит к диссоциации с Петлей-7, и таким образом, связывание COPII предотвращается.
SCAP играет роль медиатора повышения уровня холестерина ЛПНП при соблюдении богатой жирами диете, а также имеет значение при снижении содержания холестерина ЛПНП с помощью статинов [1]. Это последнее открытие представляет собой кульминацию в понимании гомеостаза холестерина, проект был начат более 40 лет назад.
По второй половине своего выступления профессор Браун обратился к проблеме, лежавшей в основе недавних клинических исследований: насколько следует понижать уровень холестерина ЛПНП. Профессор задал вопрос, не лучше ли было бы сосредоточиться на следующем положении: как долго следует снижать холестерин ЛПНП. В поддержку такого подхода он процитировал ключевую публикацию Далласской группы (Dallas group) [2], в которой показано, что у носителей такого варианта PCSK9, который связан с пониженным содержанием холестерина ЛПНП в плазме, наблюдалось существенное снижение частоты инфаркта миокарда в возрасте 60 лет.
У представителей белой расы носительство варианта PCSK9, который обусловливает снижение уровня холестерина ЛПНП на 15%, приводит к уменьшению частоты ишемической болезни сердца (ИБС) на 47%; однако у афро-американцев PCSK9 приводил к снижению концентрации ЛПНП на 28%, а частоты ИБС — на 88%. Более того, при достижении сопоставимого снижения уровня холестерина ЛПНП при помощи статина уменьшение риска ИБС в связи с носительством упомянутого варианта было выше в 3 раза. Таким образом, воздействие пониженного содержания холестерина ЛПНП в плазме в течение всей жизни сопряжено с существенным снижением частоты коронарных событий, даже в популяциях со значительным преобладанием факторов, сопряженных с кардиоваскулярным риском, не связанных с липидами.
Ясно, что это вполне соответствует недавнему консенсусу по ведению случаев семейной гиперхолестеринемии (familial hypercholesterolaemia, FH). При ранней диагностике FH, желательно в детстве, и раннем начале терапии статинами возможно изменение естественного течения заболевания, как подчеркнуто в недавней публикации согласительного совещания EAS [3]. Разумеется, у нормальных людей воздействие будет менее впечатляющим, принимая во внимание то, что в их случае на риск влияют и другие проявления генетической вариабельности, а также другие факторы риска. Возможно, в будущем усилия исследователей следует направить на выявление того порога, когда необходимо раннее вмешательство, с пониманием того, что он не у всех людей одинаков. В заключение профессор Браун сказал: «При раннем вмешательстве нам может не потребоваться снижать уровень холестерина ЛПНП так радикально, как при нынешних стратегиях терапии. Проблема будет в том, чтобы находить пороговое значение и оптимальное время для вмешательства у отдельных людей».
Zhang Y., Lee K. M., Kinch L. N., Clark L., Grishin N. V., Rosenbaum D. M. et al. Direct demonstration that Loop1 of Scap binds to Loop7, a crucial event in cholesterol homeostasis. J. Biol. Chem. 2016; 291(24): 12888–12896. DOI: 10.1074/jbc.M116.729798.
2. Cohen J. C., Boerwinkle E., Mosley T. H. Jr., Hobbs H. H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2006; 354(12): 1264–1272.
3. Wiegman A., Gidding S. S., Watts G. F., Chapman M. J., Ginsberg H. N., Cuchel M. et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur. Heart J. 2015; 36(36): 2425–2437. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv157.
Предыдущая статья
Ученые из Центра по контролю и профилактике заболеваний в Хьяттсвилле (Centers for Disease Control a...
Следующая статья
Австралийские ученые выяснили, что высокий уровень холестерина может представлять опасность не тольк...
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.