Актуальные вопросы аллергологии и респираторной медицины

Два наиболее значимых ежегодных научных события подытожили современные представления и стратегии дальнейших исследований в области аллергологии и иммунологии: Конгресс Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов (EAACI 2018) и Конгресс Европейского респираторного сообщества (ERS 2018).

Курбачева О.М., Павлова К.С. Актуальные вопросы аллергологии и респираторной медицины // Вестник терапевта: сетевое издание. 2019. 2 (38). URL: https://journal.therapy.school/statyi/aktualnye-voprosy-allergologii-i-respiratornoj-mediciny/ (дата обращения: дд.мм.гггг).

EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, Европейская академия аллергии и клинической иммунологии) является ведущей научной и профессиональной организацией в области аллергии и клинической иммунологии, основными задачами которой являются продвижение передового опыта в области терапии, образование и сообщение результатов фундаментальных и клинических исследований. EAACI обеспечивает идеальную платформу для сотрудничества и гармонизации усилий всех заинтересованных сторон, включая организацию пациентов и разработчиков политики здравоохранения, участвующих во внедрении результатов исследований в практическое здравоохранение в области аллергии, астмы и других иммуноопосредованных заболеваний.

В работе Конгресса EAACI 2018, который проходил с 26 по 30 мая в Мюнхене, приняли участие около 8000 врачей из более чем 80 стран, в том числе более 450 приглашенных лекторов. Покрывая ключевые темы по аллергическим заболеваниям и астме, Конгресс EAACI представляет собой многодисциплинарный форум для аллергологов, пульмонологов, отоларингологов, дерматологов, терапевтов, педиатров, гастроэнтерологов, клинических иммунологов и врачей первичной медико-санитарной помощи, медицинских работников и представителей организаций пациентов. Научная программа Конгресса EAACI 2018 представила лучшие в науке образовательные сессии от известных исследователей со всего мира.

Большое внимание в работе Конгресса уделялось экологическим проблемам. На Конгрессе был представлен совершенно новый индикатор пыльцы, который считывает и передает количество и тип пыльцы, присутствующей в воздухе. Всем посетителям предлагалось оценить концентрацию пыльцевых зерен в режиме реального времени.

Обсуждалась проблема загрязнения воздуха в городах и его влияния на аллергические заболевания с учетом эпидемиологических данных о негативном воздействии дизельного топлива на иммунную систему. Понимание важности отдаленных последствий для организма привело к запрещению использования автомобилей на дизельном топливе в некоторых городах Германии. Это пример того, как результаты фундаментальных исследований внедряются на уровне политических решений.

Контроль над качеством исследований и связь с инновациями становятся приоритетными в качестве основы для решения сложных социально-экологических проблем, влияющих на увеличение бремени аллергических заболеваний и астмы.

«Белая книга»

Представлены несколько важных документов, опубликованных EAACI, одним из которых является «Белая книга». Это основной документ по исследованиям, инновациям и качеству оказания медицинской помощи в области астмы, аллергии и клинической иммунологии, который имеет следующие основные цели.

1. Представить критическую оценку аллергических заболеваний и ландшафта астмы в Европе наряду с информированным анализом будущих тенденций.
2. Установить стандарты определения качества и обеспечить руководство и подготовку по практической аллергологии и исследованиям в этой области.
3. Выявлять и продвигать исследовательские приоритеты и улучшать финансирование исследований в области аллергии, астмы и клинической иммунологии.

Отмечается постоянный рост распространенности аллергических заболеваний в развитых обществах, охватывая около четверти населения, что в ближайшем будущем может привести к драматическим экономическим последствиям. Следовательно, важно разгадать механизмы, задействованные в процессе возникновения аллергии, для разработки новых стратегий диагностики, вмешательства и профилактики. Однако одна из основных проблем, возникающих в поисках новых стратегий, — это отбор клинически стратифицированных пациентов, которые могут быть использованы для разработки точных моделей. Подходы, которые позволяют нам строить детальную картину работы клеточных процессов в области медицины, в совокупности называются технологиями OMICS. В зависимости от того, сделан ли акцент на генетическом коде ДНК, транскрибируемых генах и белках, полученных из этих генов, или некоторых функциональных последствиях этих белков, эти технологии названы геномикой, транскриптомикой, протеомикой или метаболомикой соответственно. Применение этих технологий может иметь прямую клиническую выгоду для диагностики конкретной болезни, прогнозирования естественного течения заболевания или определения эффективности различных вариантов лечения. Хотя эти методы исследования могут обеспечить детальное понимание биологического процесса в одной клетке, чтобы понять болезнь или лежащий в ее основе патофизиологический процесс, нам необходимо понимать межклеточные взаимодействия, а также взаимодействия с внешней и внутренней средой.

Методы секвенирования нового поколения представляют огромный потенциал для исследования взаимодействия генов и окружающей среды. Нанопоровое секвенирование, отличающееся от ранее используемых методов меньшей стоимостью, простотой использования, высокой чувствительностью и высокой длиной прочтений, вплоть до десятков тысяч оснований, открывает большие перспективы в генетических исследованиях в области аллергологии и иммунологии. Сопоставление сложных взаимодействий для опроса гипотезы гистонового кода будет способствовать пониманию молекулярных механизмов, участвующих в регуляции экспрессии.

Требуется интеграция фенотипической и генотипической информации для лучшей характеристики пациентов. Для управления огромным количеством генерируемых данных потребуются мощные биоинформационные подходы. Аллергология имеет преимущество, поскольку является одной из первых специальностей, в которой применили персонализированную медицину для подбора аллергена для аллергенспецифической иммунотерапии. Фармакогеномика также будет способствовать внедрению персонализированной медицины путем прогнозирования индивидуальных ответов на терапию, основанных на генетических факторах.

Профилактика

Профилактическая роль питания при аллергии и астме до сих пор является предметом дискуссий и продолжающихся исследований. Ранее было показано, что продолжительное грудное вскармливание (более 6 месяцев) является первичной профилактикой для развития атопического дерматита. В исследовании PACMAN было отмечено, что грудное вскармливание более 6 месяцев также существенно снижает риск развития астмы у детей в старшем возрасте. Представлены результаты нескольких исследований, подтверждающих превентивный эффект раннего использования эмолентов у детей с отягощенным семейным анамнезом, снижающего риск развития атопического дерматита. Доказана негативная роль дисбиоза микробиома кишечника и раннего использования антибактериальных средств в последующем развитии аллергии.

Исторически с целью снижения риска развития аллергии у ребенка с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом поддерживалась концепция о строгой элиминационной гипоаллергенной диете в течение первых месяцев жизни. Сенсационным стало заявление, после крупномасштабных эпидемиологических данных, опубликованных около 10 лет назад, о том, что строгая диета во время беременности и первых месяцев жизни ребенка не имеет профилактического значения в отношении развития аллергии. Далее ряд эпидемиологических исследований в этой области своими противоречивыми данными добавил дискутабельности в этот вопрос.

Кроме того, в последнее десятилетие фокус исследований смещен в сторону раннего воздействия аллергена (первые 3–6 месяцев жизни ребенка) и возможности индукции толерантности как средства предотвращения развития аллергических заболеваний. Ранее представленные данные крупномасштабных LEAP и EAT исследований продемонстрировали возможность индукции оральной толерантности к белкам арахиса, куриного яйца и молока, пшенице. Новые данные метаанализа показали, что потребление рыбы в младенческом возрасте может снизить риск развития экземы и аллергического ринита у детей, в то время как потребление рыбы матерью во время беременности не оказывает профилактического эффекта.

Диагностика

Еще одним из обсуждаемых вопросов была диагностика аллергии. Диагноз аллергических заболеваний основывается на анамнезе, наличии сенсибилизации и результатах провокационных тестов в некоторых случаях. Сенсибилизация обычно определяется с помощью кожных прик-тестов, выполненных с лицензированными коммерческими аллергенами, и/или диагностикой специфических IgE. Новые регламенты в Европе, целью которых является повышение контроля качества, эффективности и безопасности, учрежденные постановлением ЕС 2001/83/ EG, потребовали модернизации производства лечебных и диагностических аллергенов. Большинство лечебных и диагностических аллергенов были первоначально лицензированы много лет назад, когда требования к качеству были менее жесткими. Контроль качества требует регулярного обновления лицензий на производство стандартизированных аллергенов. Во времена растущих экономического давления и расходов с учетом новых строгих нормативов некоторые мануфактуры отказались от производства менее продаваемых аллергенов для диагностики in vivo. Эта практика отмены уже привела к резкому сокращению и дефициту диагностических аллергенов за последнее десятилетие. В то время как кожное тестирование сохраняет свою актуальность и ведущую диагностическую значимость как основной метод аллергодиагностики, несмотря на развивающуюся отрасль молекулярной диагностики.

Лекарственная аллергия представляет собой одну из самых сложных диагностических задач ввиду различных механизмов патогенеза и отсутствия стандартизованных диагностических тестов. Представлены данные о возможности использования теста дегрануляции базофилов для диагностики лекарственной аллергии на антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины и фторхинолоны и другие медикаменты. Однако, несмотря на высокую чувствительность этих тестов, коррелирующую с анамнезом, обсуждалась проблема воспроизводимости и необходимости стандартизации данных тестов.

Терапевтические стратегии

Одним из наиболее перспективных направлений, обсуждаемых на симпозиумах и пленарных сессиях как EAACI 2018, так и ERS 2018, было применение моноклональных антител в терапии астмы и других аллергических заболеваний. Появление различных молекул требует разработки подходов к отбору пациентов для каждого вида терапии.

Изучение патогенеза тяжелой бронхиальной астмы (БА) сфокусировано в настоящее время на характеристике воспаления, ассоциированного с астмой. Гистологические исследования биопсийного материала из легких больных тяжелой БА продемонстрировали существование двух вариантов. Первый ассоциирован с повышенным содержанием эозинофилов и утолщением базальной мембраны (Т2 тип воспаления, «аллергический»), реализуется с участием Т-хелперов 2 типа (Th2) и врожденных лимфоидных клеток 2 типа (ILC-2). Второй характеризуется низким содержанием эозинофилов и отсутствием изменений в субэпителиальной базальной мембране (не-T2 БА). Нейтрофильное воспаление, возможно, тоже играет роль, а ИЛ-6 и ИЛ-17 сопричастны к развитию БА у части больных. Однако этиология и ведение больных с подобными особенностями воспаления остаются плохо изученными. Разница между этими типами воспалительных и структурных изменений, предположительно, связана с двумя отличающимися друг от друга вариантами патогенеза тяжелой БА.

В таргетной терапии БА сегодня в мире применяют моноклональные антитела, взаимодействующие с ключевыми патогенетическими факторами, отвечающими за развитие воспалительного ответа при БА, — антитела против IgE, ИЛ-5 и рецептора ИЛ-5. Разрабатываются препараты против других значимых ИЛ и их рецепторов: ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-17, TSLP. В ближайшие годы ожидается значительное расширение возможностей терапии тяжелой плохо контролируемой астмы, основанное на внедрении в практику новых иммунобиологических препаратов, предназначенных для таргетной терапии. Антитела к IgЕ (омализумаб), ИЛ-5 (реслизумаб, меполизумаб) и ИЛ-5Rα (бенрализумаб), ИЛ-4Rα (дупилумаб), ИЛ-13 (лебрикизумаб, тралокинумаб), ИЛ-17A (секукинумаб) и ИЛ-17Rα (бродалумаб), TSLP (тезепелумаб) — все эти препараты позволят сделать  лечение тяжелой терапевтически резистентной астмы более целенаправленным и эффективным для достижения лучших результатов. Большинство недавних успешных исследований, посвященных терапии тяжелой БА моноклональными антителами, проведено у больных с T2-типом воспаления. В то же время некоторые исследования моноклональных антител не продемонстрировали улучшения течения БА или снижения числа обострений. Исходя из этого, становится очевидной необходимость поиска биомаркеров для предсказания ответа на терапию моноклональными антителами. В качестве биомаркеров на сегодняшний день используют эозинофилию периферической крови, эозинофилию мокроты, периостин, оксид азота выдыхаемого воздуха. Представлены новые кандидаты в биомаркеры, такие как: базофилы мокроты, рецептор урокиназного активатора плазминогена (u-PAR), CD48 на лейкоцитах крови и микроРНК.

С учетом накапливающегося опыта применения моноклональных антител встает вопрос о неопределенной длительности лечения. На различных симпозиумах обсуждалась актуальность критериев для оценки эффективности терапии и целесообразности ее продолжения.

Представлены данные систематического обзора эффективности и безопасности применения тиотропия бромида при среднетяжелом и тяжелом течении астмы у детей школьного возраста (ранее такая терапия рассматривалась только для пациентов старше 18 лет).

Традиционно аллергенспецифическая иммунотерапия находится в фокусе повышенного внимания на каждом конгрессе EAACI. АСИТ как основной метод терапии аллергических заболеваний, имеющий вековой опыт и самый высокий уровень доказательной базы, продолжает привлекать внимание как со стороны познания механизмов АСИТ, создания новых лечебных аллергенов, так и проблемы все еще недостаточного применения этого метода среди пациентов, которым он показан. Представлена современная концепция иммунного ответа в ходе АСИТ, который включает ряд сложных механизмов. На его формирование влияют структурные особенности и доза аллергена, путь и время его воздействия, наличие стимуляторов врожденного иммунного ответа в аллергене и микросреде, а также генетическая предрасположенность организма-хозяина. Эффективная АСИТ последовательно активирует несколько механизмов, что в идеале приводит к разностороннему клиническому улучшению. В зависимости от протокола АСИТ десенсибилизация к аллергену, антигенспецифическая иммунологическая толерантность и супрессия аллергического воспаления развиваются в течение нескольких часов. Далее следуют генерация аллергенспецифических регуляторных T-лимфоцитов (Treg) и регуляторных B-лимфоцитов (Breg), регуляция аллергенспецифических IgE и IgG4, а также развитие иммунной толерантности. АСИТ, в частности, воздействует на иммунные клетки 2 типа, включая Th2-лимфоциты, врожденные лимфоидные клетки (ILC2) 2 типа и цитотоксические Т-лимфоциты 2 типа, которые продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, индуцирующие активацию тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также выработку антител IgE. Несмотря на новые данные о клеточных механизмах аллергической толерантности, все еще не найдено биологических маркеров эффективности АСИТ и по-прежнему сохраняется актуальность рекомендаций EAACI, сформулированных в 2014 г., по оценке клинической эффективности АСИТ с использованием шкалы выраженности симптомов, скорректированной на шкалу применяемых медикаментов.

Представлены интересные результаты ограниченных клинических исследований пищевых аллергенов для эпикутанной АСИТ при аллергии на арахис, куриное яйцо и молоко, которые продемонстрировали высокую безопасность и отличный (100%) комплаенс. Что касается эффективности, то требуется наблюдение отстроченных результатов и расширение выборки участников исследований.

Вопрос трансляции данных клинических исследований в широкую клиническую практику является актуальным во всех областях медицины и активно обсуждается, так как неразрывно связан с другой важной составляющей эффективности терапии — комплаенсом, или терапевтическим сотрудничеством. Поэтому освещается все больше результатов крупномасштабных исследований, основанных на оценке реальной клинической практики.

На предыдущем Конгрессе EAACI 2017 были представлены результаты исследования BREATH по расширению доказательной базы в реальной клинической практике. Это беспрецедентное по своему масштабу популяционное исследование, проведенное в Германии. Используя ресурсы базы данных обращений и назначений в рамках государственной программы страхования, частного страхования и общенационального центра сбора данных из аптек, из общей популяции были отобраны две обширные когорты пациентов, наблюдавшихся с аллергическим ринитом (АР) умеренной или тяжелой степени тяжести с января 2008 г. по февраль 2016 г., получавших АСИТ (n = 105 069) или не получавших АСИТ (n = 15 552 229). Из этих когорт были отобраны подгруппы с сенсибилизацией к аллергенам пыльцы злаковых трав, имеющих потребность в терапии интраназальными глюкокортикостероидами (ГКС) для лечения АР. В результате отбора группу активной терапии составили около 3000 человек, которые в 2009–2012 гг. получали сублингвальную иммунотерапию (СЛИТ) аллергенами пыльцы злаковых трав. Контрольную группу составили пациенты, получавшие стандартную терапию (n = 71 275). В 2008 г. была проведена оценка степени тяжести течения АР и БА, объема фармакотерапии (прединдексный период). АР контролировали на основании количества назначений стандартных препаратов по поводу АР: интраназальных ГКС, местных или системных антигистаминных препаратов, офтальмологических ГКС и комбинированных офтальмологических ГКС/антибиотиков; БА — на основании количества назначений противоастматических препаратов: короткодействующих бета-агонистов, ингаляционных ГКС (ИГКС), ИГКС + длительно действующие бета-агонисты, системных ГКС, метилксантинов и антилейкотриеновых препаратов. Надо сказать, что исходный статус течения АР и БА был сопоставим в активной и контрольной группе. После завершения активного лечения (2012 г.) оценивали динамику назначений стандартных препаратов по поводу АР и медикаментозной терапии по поводу БА, по сравнению с прединдексным периодом, в период лечения и после него. А также оценивали впервые выявленные случаи развития БА в течение активного периода (2009–2012 гг.) и после прекращения лечения (исходно БА встречалась в 21% случаев в обеих группах).

Результаты исследования показали, что проведение СЛИТ приводит к улучшению течения АР и уменьшению потребности в фармакотерапии АР и БА на 20%, снижению частоты развития БА на 30% во время периода активного лечения и на 40% после СЛИТ в сравнении с контрольной группой. Также было показано долгосрочное сохранение контроля над АР и БА после прекращения СЛИТ.

Данное исследование стало поводом для расширения программы BREATH, в которую на сегодняшний день включены 5 исследований: 1 — ретроспективный анализ СЛИТ аллергенами пыльцы злаковых трав в Германии, подробно описанный выше; 2 — аналогичный ретроспективный анализ СЛИТ аллергенами пыльцы трав во Франции; 3 — ретроспективный анализ АСИТ, включая СЛИТ и подкожную иммунотерапию (ПКИТ), аллергенами пыльцы деревьев из семейства березовых в Германии; 4 — проспективное обсервационное исследование СЛИТ аллергенами клещей домашней пыли у детей и взрослых во Франции и 5 — проспективное обсервационное исследование СЛИТ каплями сублингвальными аллергенами клещей домашней пыли во Франции.

На Конгрессе EAACI 2018 обсуждались результаты 2-го и 3-го ретроспективного анализа. Результаты были схожи с полученными в 1-м ретроспективном анализе: снижение фармакологической нагрузки у больных с АР, уменьшение прогрессирования АР и БА и снижение риска развития БА у больных с АР. Интересно, что в 3-м исследовании, где сравнивали группы ПКИТ и СЛИТ, была продемонстрирована большая эффективность СЛИТ.

Полученные результаты продемонстрировали возможность трансляции результатов клинических исследований в реальную клиническую практику и необходимость лучшего информирования и доступности АСИТ на уровне национальных программ.

Подводя итоги, можно сказать о высокой активности научных исследований и большой заинтересованности со стороны врачей смежных специальностей и исследователей в области генетики и информационных технологий к проблемам аллергологии и иммунологии, равно как и об актуальности дальнейших фундаментальных и клинических исследований и внедрения результатов этих исследований в реальную клиническую практику.

По материалам международных конгрессов (EAACI 2018, ERS 2018).